21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者 季媛媛 上海報(bào)道  如火如荼的中國(guó)生物醫(yī)藥正迎來(lái)轉(zhuǎn)型升級(jí)陣痛期。從去年下半年開(kāi)始，生物醫(yī)藥企業(yè)IPO接連遭遇“破發(fā)”，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥在資本市場(chǎng)估值出現(xiàn)分化。而虎年春節(jié)后，被業(yè)界認(rèn)為是中國(guó)創(chuàng)新藥憑借中國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)出?！霸嚱鹗钡腜D-1信迪利單抗“闖關(guān)”首戰(zhàn)失利，被FDA腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（ODAC）以14：1的投票結(jié)果拒之門外。 

美東時(shí)間2月10日上午10:00，F(xiàn)DA就信達(dá)生物和禮來(lái)制藥合作的PD-1單抗治療一線非鱗非小細(xì)胞肺癌的上市申請(qǐng)召開(kāi)腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（ODAC會(huì)議）。最終，咨詢委員會(huì)的投票結(jié)果為14：1，認(rèn)為信迪利單抗應(yīng)該補(bǔ)充臨床試驗(yàn)才能獲得批準(zhǔn)。一般情況下，F(xiàn)DA會(huì)遵照ODAC專家委員會(huì)的投票結(jié)果。這同時(shí)也意味著，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥PD-1出海首戰(zhàn)失利。受此消息影響，截至發(fā)稿時(shí)，在港股上市的信達(dá)生物跌超10%。

對(duì)此，在信達(dá)生物官方微信上午發(fā)布的新聞稿中，信達(dá)生物制藥集團(tuán)總裁劉勇軍博士表示，F(xiàn)DA沒(méi)有任何對(duì)于信迪利單抗安全性問(wèn)題的質(zhì)疑。雖然對(duì)于這次ODAC投票結(jié)果感到遺憾，我們將與禮來(lái)共同配合FDA繼續(xù)完成BLA申請(qǐng)的相關(guān)審評(píng)工作。我們對(duì)信迪利單抗的質(zhì)量與價(jià)值一如既往充滿信心。此次與美國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通交流將為信達(dá)的全球管線開(kāi)發(fā)提供寶貴經(jīng)驗(yàn)，使得信達(dá)能更加順利地將創(chuàng)新藥物帶給全世界的患者。” 

信達(dá)方面認(rèn)為，美國(guó)FDA腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（ODAC），就已上市和臨床中的腫瘤藥品，為FDA提供獨(dú)立的專業(yè)性意見(jiàn)。FDA在新藥審批過(guò)程中將采納ODAC的投票意見(jiàn)，但ODAC投票意見(jiàn)不具有對(duì)FDA決策的約束力。信達(dá)生物和禮來(lái)制藥將繼續(xù)與FDA配合完成新藥審評(píng)工作。 

國(guó)產(chǎn)PD-1出海闖關(guān)首戰(zhàn)失利背后 

信迪利單抗是由信達(dá)生物與禮來(lái)共同開(kāi)發(fā)的一款PD-1單抗，2019年1月首次在國(guó)內(nèi)上市，用于治療復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。目前，信迪利單抗已成為國(guó)內(nèi)唯一一個(gè)擁有包含一線非鱗非小細(xì)胞肺癌、一線鱗狀非小細(xì)胞肺癌、一線肝癌及至少經(jīng)過(guò)二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤在內(nèi)的四項(xiàng)適應(yīng)癥獲批，并均被納入國(guó)家醫(yī)保目錄的PD-1單抗。 

根據(jù)信達(dá)生物公布對(duì)財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)披露，信迪利單抗2021第四季度銷售收入為約9億元人民幣，此前，前三季度銷售額達(dá)到21.7億元，合計(jì)2021全年產(chǎn)品銷售量額達(dá)30.7億元，超過(guò)2020年的22億元。在國(guó)內(nèi)，信迪利單抗的表現(xiàn)較為可觀。

然而，該藥闖關(guān)美國(guó)市場(chǎng)過(guò)程中卻首戰(zhàn)受挫。 在ODAC會(huì)議上，最終參與投票的15位評(píng)審專家中14位選擇信迪利單抗在FDA正式審批前有必要補(bǔ)充數(shù)據(jù)試驗(yàn)去證明其在美國(guó)適當(dāng)性。其理由主要基于以下五點(diǎn)：

第一，ORIENT-11臨床試驗(yàn)沒(méi)有對(duì)OS作為終點(diǎn)評(píng)估而選擇驗(yàn)PFS終點(diǎn)存在不確定性。

第二，在已經(jīng)這么多PD-1的情況下，F(xiàn)DA認(rèn)為信迪利單抗沒(méi)有提供足夠的益處；

第三，單一國(guó)家試驗(yàn)通常需要重復(fù)或順序橋接研究，相較于全球多中心臨床延遲了藥物批準(zhǔn)的時(shí)間；

第四，ORIENT-11臨床試驗(yàn)并不適用于美國(guó)患者；

第五，雖然在特定情況下對(duì)于申請(qǐng)美國(guó)上市的的藥物可以需要采用靈活的方法來(lái)評(píng)估外國(guó)數(shù)據(jù)的要求，但ORIENT-11不滿足這些標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)于以上問(wèn)題，信達(dá)與禮來(lái)方面也做出了回應(yīng)。其認(rèn)為，中美兩國(guó)對(duì)于非鱗狀NSCLC的診斷、分期和治療格局都是類似的，ORIENT-11中期分析達(dá)到PFS終點(diǎn)，OS分析也表明達(dá)到了有意義的臨床獲益，臨床標(biāo)準(zhǔn)是類似的且PK/PD對(duì)于種族因素不敏感，因此臨床數(shù)據(jù)適用于美國(guó)患者。禮來(lái)與信達(dá)在后續(xù)將會(huì)針對(duì)以上，更新臨床設(shè)計(jì)。FDA方面保證將開(kāi)始在多區(qū)域臨床研究中納入更多的中國(guó)數(shù)據(jù)。 

此次唯一投反對(duì)票，也就是選擇信迪利單抗無(wú)須補(bǔ)充數(shù)據(jù)試驗(yàn)的專家認(rèn)為：

一是，信迪利單抗的數(shù)據(jù)有效，PFS 終點(diǎn)適用于交叉設(shè)計(jì)在晚期肺癌患者的一線治療中比單獨(dú)化療更好。沒(méi)有證據(jù)表明禮來(lái)所提供的數(shù)據(jù)是不可靠的、合成的或有欺詐性的。

二是，藥物價(jià)格并未下降，美國(guó)并不存在肺癌藥物過(guò)多的情況，讓更多藥物競(jìng)爭(zhēng)相同的患者對(duì)公平的影響比臨床試驗(yàn)注冊(cè)的多樣性需要的重要性更大。

三是，雖然國(guó)際多種中心臨床試驗(yàn)是理想的，但并不應(yīng)該是獲得批準(zhǔn)的固定要求。這些試驗(yàn)需要一個(gè)全球基礎(chǔ)設(shè)施，給新藥研發(fā)的小公司創(chuàng)造了不必要的進(jìn)入壁壘，并阻止了中等收入國(guó)家開(kāi)發(fā)自己新藥。 

目前，根據(jù)FDA早前透露的信息，很有可能要求信達(dá)生物補(bǔ)做與默沙東K藥頭對(duì)頭非劣效國(guó)際多中心3期臨床試驗(yàn)。頭對(duì)頭的試驗(yàn)，意味著需要購(gòu)買對(duì)照藥品，不僅成本高，風(fēng)險(xiǎn)還將變大，僅僅為了證明試驗(yàn)藥物比現(xiàn)有藥物的療效更優(yōu)，一旦失敗，藥品將很可能不再擁有市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。據(jù)公開(kāi)信息披露，百濟(jì)神州此前為了證實(shí)BTK抑制劑優(yōu)效性而挑戰(zhàn)“神藥”伊布替尼，僅僅是在頭對(duì)頭試驗(yàn)中，光藥物成本就花了1億美元，整個(gè)試驗(yàn)還做了三年多時(shí)間，可謂費(fèi)時(shí)費(fèi)力。 

對(duì)于PD-1出海的打法，此前信達(dá)生物首席商務(wù)官劉敏在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)表示，中國(guó)產(chǎn)品走向國(guó)際和巨頭合作還有一個(gè)好處，我們的質(zhì)量體系能夠在產(chǎn)品從實(shí)驗(yàn)室進(jìn)到生產(chǎn)線之初就得到很多支持和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上的幫助。我們也在學(xué)習(xí)，比方說(shuō)和海外監(jiān)管方的溝通、對(duì)市場(chǎng)了解、海外市場(chǎng)商業(yè)化經(jīng)營(yíng)，怎么樣和國(guó)外的醫(yī)保保險(xiǎn)公司、國(guó)外的專家合作。

“我們將國(guó)際化作為核心戰(zhàn)略之一，圍繞未來(lái)自主研發(fā)的管線，在美國(guó)、歐洲都建立了研發(fā)中心實(shí)驗(yàn)室，未來(lái)我們也有可能在海外會(huì)建立自己的一些配套，包括生產(chǎn)、商業(yè)化團(tuán)隊(duì)等?！眲⒚舯硎尽?nbsp;

在此次投票結(jié)果公布后，信達(dá)生物也發(fā)布公告稱：此次申報(bào)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的交流，鍛煉了海外團(tuán)隊(duì)，為新管線開(kāi)發(fā)積累了經(jīng)驗(yàn)。將更加堅(jiān)定加速布局管線的全球化發(fā)展，加速向全球生物制藥公司(global biopharma)的轉(zhuǎn)型。 

本土生物醫(yī)藥企業(yè)出海仍在繼續(xù) 

在不少業(yè)內(nèi)人士看來(lái)，此次信達(dá)生物的遭遇，充分詮釋了中國(guó)創(chuàng)新藥出海過(guò)程的復(fù)雜性與困難程度。然而，盡管如此，本土創(chuàng)新藥企出海的腳步并不會(huì)受此影響而終止。 據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者獲悉，目前除了信達(dá)生物外，君實(shí)生物、百濟(jì)神州、康方生物等國(guó)產(chǎn)PD-1企業(yè)也已向FDA遞交上市申請(qǐng)。

針對(duì)上市申請(qǐng)的進(jìn)展，百濟(jì)神州相關(guān)人士對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，百濟(jì)神州自主研發(fā)的抗PD-1抗體替雷利珠單抗從進(jìn)入臨床階段之初即采取全球化開(kāi)發(fā)策略，擁有廣泛的全球臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目。目前替雷利珠單抗共有11項(xiàng)全球關(guān)鍵性臨床研究正在展開(kāi)，覆蓋肺癌、食管癌、胃癌和肝癌等多個(gè)重要適應(yīng)癥。迄今為止，其臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目已在全球35個(gè)國(guó)家地區(qū)入組約9000名受試者，海外入組患者近3000人。我們廣泛的臨床研究項(xiàng)目能夠有力地支持替雷利珠單抗在海外的申報(bào)，使得其在美國(guó)、歐洲以及其他海外市場(chǎng)的獲批成為可能。 

實(shí)際上，早在2021年底，業(yè)界傳出FDA將收緊PD-1審批標(biāo)準(zhǔn)的消息。FDA專家Pazduer博士表示，僅靠一個(gè)國(guó)家的臨床數(shù)據(jù)就能讓新藥獲批上市是有問(wèn)題的，這與FDA倡導(dǎo)在在臨床試驗(yàn)中努力增加患者多樣性的原則背道而馳。由此，生物醫(yī)藥企業(yè)如何應(yīng)對(duì)也備受業(yè)界關(guān)注。 

“我們對(duì)于替雷利珠單抗針對(duì)ESCC在美國(guó)FDA的新藥上市申請(qǐng)的進(jìn)展非常有信心。此次申請(qǐng)是基于一項(xiàng)全球3期臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果，該試驗(yàn)納入了512例來(lái)自亞洲、歐洲、北美的11個(gè)國(guó)家或地區(qū)的患者，近40%的患者是在中國(guó)以外招募，其中也覆蓋了美國(guó)多個(gè)臨床試驗(yàn)中心。我們相信，替雷利珠單抗擁有的廣泛的全球多中心試驗(yàn)數(shù)據(jù)，能夠支持其滿足FDA的審評(píng)要求。”百濟(jì)神州方面說(shuō)道。在百濟(jì)神州，全球化研發(fā)布局是始終堅(jiān)持的重要策略。至今，百濟(jì)神州已經(jīng)在全球超過(guò)40個(gè)國(guó)家或地區(qū)開(kāi)展了超過(guò)100項(xiàng)臨床試驗(yàn)。我們的多項(xiàng)全球關(guān)鍵試驗(yàn)在啟動(dòng)之初都得到了FDA、EMA和CDE等多個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的專業(yè)建議，使得我們的臨床試驗(yàn)?zāi)芊习‵DA在內(nèi)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，我們與諾華的全球戰(zhàn)略合作將幫助我們進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的全球化潛力。因此，我們對(duì)于此次替雷利珠單抗就ESCC在FDA的上市申請(qǐng)的審評(píng)，及其未來(lái)在更多適應(yīng)癥、更多市場(chǎng)的發(fā)展前景都充滿期待。 

“通常而言，F(xiàn)DA的審評(píng)原則主要是基于科學(xué)，基于事實(shí)，如果能夠證明臨床研究數(shù)據(jù)對(duì)于美國(guó)人群和美國(guó)醫(yī)療實(shí)踐具有普遍適用性，且具備高質(zhì)量的臨床研究數(shù)據(jù)，來(lái)自全球的臨床數(shù)據(jù)是可以被接受的。一直以來(lái)，我們的全球臨床開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)、藥政事務(wù)團(tuán)隊(duì)始終與FDA、EMA、CDE等監(jiān)管機(jī)構(gòu)保持密切的溝通，使我們的臨床試驗(yàn)?zāi)軌蚋玫胤喜煌O(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求，從而支持我們?cè)谌蚋鞯氐纳陥?bào)?！卑贊?jì)神州上述人士強(qiáng)調(diào)。 

君實(shí)生物方面在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)也表示，自從2017年中國(guó)加入ICH后，君實(shí)生物始終遵循ICH E5和E17原則推進(jìn)公司關(guān)鍵注冊(cè)臨床研究的設(shè)計(jì)和執(zhí)行。公司PD-1在美國(guó)上市申請(qǐng)流程正按計(jì)劃進(jìn)行，目前尚未受到其他因素的影響。

對(duì)于本土創(chuàng)新藥企出海的情況，有資深醫(yī)藥分析師也直言：市場(chǎng)擔(dān)心創(chuàng)新藥出海問(wèn)題，我們認(rèn)為是中國(guó)創(chuàng)新藥高質(zhì)量發(fā)展的新機(jī)會(huì)，有了明確的標(biāo)準(zhǔn)和審評(píng)原則就是為中國(guó)創(chuàng)新藥國(guó)際化指明了道路。

信達(dá)生物信迪利單抗此次出?！瓣J關(guān)”首戰(zhàn)失利，只是國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥國(guó)際化征程中的一小步，這也是中國(guó)生物醫(yī)藥企業(yè)的必由之路，這意味著國(guó)際化之路是曲折的，并非一蹴而就，需要中國(guó)創(chuàng)新藥企在研發(fā)、臨床試驗(yàn)、合規(guī)標(biāo)準(zhǔn)等各方面進(jìn)行重新審視和不斷改進(jìn)，用更扎實(shí)的數(shù)據(jù)和效果來(lái)接受挑戰(zhàn)。